Дисульфидные мостики: от биофизики белков к онкогенезу

Проект коллектива биомолекулярной лаборатории ядерного магнитного резонанса СПбГУ под руководством Николая Руслановича Скрынникова вошел в число победителей конкурса 2015 года на получение грантов РНФ.

В ближайшие два с половиной года в лаборатории будет вестись работа над проектом «Окислительный стресс и дисульфидные мостики: значение для фолдинга белков, стабильности белков и жизнеспособности раковых клеток», в ходе которой ученые рассчитывают узнать больше о некоторых биохимических и биофизических аспектах возникновения рака.

Для большинства живых организмов кислород — основа жизни. Но наличие слишком большого количества активных форм кислорода (АФК), молекулы которого отличаются наличием неспаренного электрона на внешнем уровне, вызывает окислительный стресс, следствием которого могут быть различные патологические изменения и заболевания. О негативном влиянии активных форм кислорода на организм известно давно, и ученые много лет пытаются найти по-настоящему эффективный антиоксидант. На сегодняшний день все известные антиоксиданты, к сожалению, демонстрируют свою эффективность в чашках Петри и на простейших модельных организмах, но оказываются по сути бесполезны для человека, рассказал профессор Скрынников.

Окислительный стресс приводит к эпигенетическим изменениям в ДНК и к нарушениям в структуре белков. Но молекулярные механизмы этих изменений изучены плохо. В белках основной мишенью для активных форм кислорода (АФК) являются высокореактивные тиольные группы (-SH) в боковых цепях цистеинов. Под действием кислорода между атомами серы двух разных белков возникает дисульфидный мостик — химическая связь, которая, в частности, как бы «склеивает» белковые молекулы, приводя к возникновению димеров. «Одна из целей нашей работы — показать, что образование таких мостиков ведет к дестабилизации белков», — рассказал Николай Скрынников.

Образование контактной поверхности между двумя белками, связанными посредством дисульфидного мостика, ведет к тому, что белок начинает чаще чем нужно разворачиваться — из компактного состояния переходит в развернутое. В этом случае белки становятся мишенями ферментов-протеаз, которые крошат пептидную цепь на фрагменты. В свою очередь, такие фрагменты склонны к агрегации и в некоторых случаях образуют амилоиды — белковые «сборки», которые являются причиной нейродегенеративных заболеваний.

Что же касается роли окислительного стресса в раковых клетках, то эта роль представляется двоякой. На ранних этапах онкогенеза окислительный стресс нарушает нормальную жизнедеятельность клеток, приводя к злокачественным изменениям. В то же время на поздних стадиях окислительный стресс достигает таких масштабов, что начинает препятствовать пролиферации раковых клеток. Известно, что определенные цистеин-содержащие пептиды способны уничтожать раковые клетки как в пробирке, так и в животных моделях (лабораторных мышах). Скрынников и его сотрудники планируют исследовать окислительно-восстановительный механизм действия этих пептидов. В принципе, такой подход позволяет оптимизировать противораковые свойства подобных пептидов.

Проект будет реализован коллективом сотрудников лаборатории биомолекулярного ЯМР СПбГУ (Иван Подкорытов, Севастьян Рабдано, Сергей Измайлов, Керстин Кампф, Анна Дидио, Юлия Пивоварова), а также Института цитологии РАН (Ирина Тюряева, Ольга Люблинская). В работе широко используется оборудование Научного парка СПбГУ.